“Gene do Alzheimer” conecta neurodegeneração, desenvolvimento cerebral e um tumor infantil
Um gene mundialmente conhecido por seu papel na doença de Alzheimer pode ajudar a compreender também a biologia do câncer cerebral infantil. Pesquisadores identificaram que níveis mais elevados de atividade do gene PSEN1 estão associados a maior sobrevida em pacientes com um subtipo específico de meduloblastoma, o tumor cerebral maligno mais comum na infância. Os resultados demonstram associações, mas não necessariamente uma relação de causa e efeito. O artigo foi publicado no International Journal of Developmental Neuroscience nesta 3a feira, 15.
A pesquisa foi feita no Instituto Nacional de Ciência e Tecnologia em Biologia do Câncer Infantil e Oncologia Pediátrica INCT BioOncoPed, centro de excelência em pesquisa do Hospital de Clínicas de Porto Alegre (HCPA) que atua em parceria com a Universidade Federal do Rio Grande do Sul e o Instituto do Câncer Infantil (ICI). O INCT explora a interface entre o câncer e a neurobiologia.
Uma ponte biológica entre extremos da vida
O estudo revela uma conexão inesperada entre processos aparentemente muito diferentes: uma doença neurodegenerativa associada ao envelhecimento, o desenvolvimento normal do cérebro e um câncer que ocorre predominantemente em crianças. “Elas podem parecer áreas completamente separadas. Mas, quando estudamos os mecanismos moleculares fundamentais das células nervosas, essas fronteiras começam a desaparecer. O mesmo gene pode participar da construção do cérebro, estar envolvido em sua degeneração décadas depois e adquirir um significado diferente no contexto de um tumor cerebral infantil”, afirma o coordenador do Laboratório de Câncer e Neurobiologia e do INCT BioOncoPed e professor do Departamento de Farmacologia da UFRGS, Rafael Roesler, responsável pelo estudo.
Do Alzheimer ao desenvolvimento do cérebro
O gene PSEN1 codifica uma proteína chamada presenilina-1. Alterações nesse gene constituem a causa mais frequente da doença de Alzheimer de início precoce. Estudos anteriores já haviam demonstrado que o PSEN1 também participa da regulação do desenvolvimento e da diferenciação das células nervosas. No cerebelo, uma área do sistema nervoso central, a atividade desse gene está envolvida no desenvolvimento dos neurônios granulares, que são intimamente relacionados a certos tipos de meduloblastoma.
Pesquisadores Rafael Roesler e Julia Vanini. Fotos Angélica Coronel/HCPA
Um efeito específico em um tipo de meduloblastoma
Essa sobreposição levou os pesquisadores a perguntar se PSEN1 poderia também estar relacionado ao comportamento biológico de um dos grupos de meduloblastoma. A equipe analisou grandes conjuntos públicos de dados moleculares de tumores de pacientes e investigou separadamente 12 subtipos desse tumor. O principal resultado apareceu no SHH α (sonic hedgehog alfa), um subtipo particularmente agressivo que ocorre principalmente em crianças. O estudo mostrou que na SHH α a maior expressão de PSEN1 estava associada a maior sobrevida dos pacientes. “O aspecto mais interessante é que não encontramos simplesmente um gene mais expresso em um tipo de tumor. A associação com a sobrevida parece depender do contexto biológico específico do SHH α. Isso reforça a importância de estudar o meduloblastoma em nível de subtipo molecular, e não apenas como uma única doença”, explica Roesler.
A conexão com o desenvolvimento do cerebelo
A equipe também investigou onde o PSEN1 é normalmente expresso durante a formação do cerebelo humano, e verificaram que o gene é expresso na linhagem que dá origem às células granulares do cerebelo, uma pista importante para compreender a origem do meduloblastoma SHH. Os resultados mostram que o gene está fisiologicamente presente ao longo da trajetória de desenvolvimento celular relacionada à origem desses tumores. “Isso torna a conexão particularmente interessante: estamos olhando para um gene famoso por sua relação com o Alzheimer, que é uma doença neurodegenerativa da vida adulta, mas que também desempenha funções durante a formação do sistema nervoso e agora aparece associado ao comportamento de um tumor cerebral infantil”, destaca a doutoranda do Centro de Biotecnologia da UFRGS e primeira autora do estudo, Julia Vanini.
PSEN1 em diferentes tumores cerebrais infantis
Para determinar se a presença de PSEN1 era uma característica peculiar do meduloblastoma, os pesquisadores ampliaram a análise. O gene foi encontrado nos sete grupos de tumores cerebrais pediátricos avaliados (gliomas de alto e baixo grau, astrocitoma pilocítico, meduloblastoma, tumor teratoide/rabdoide atípico, glioma difuso de linha média e ependimoma). O achado reforçou uma conclusão importante: não é simplesmente a quantidade de PSEN1 presente no meduloblastoma que parece explicar sua associação com a evolução dos pacientes. O que pode ser relevante é o estado molecular e celular específico no qual o gene está ativo.
O que os resultados significam?
Os pesquisadores ressaltam que o estudo não demonstra que aumentar a atividade de PSEN1 tornaria os tumores menos agressivos, nem que o gene possa, neste momento, ser considerado um alvo terapêutico. Uma das hipóteses levantadas é que níveis mais altos de PSEN1 possam identificar tumores que preservam um estado celular mais restrito ao seu programa normal de desenvolvimento e com maior manutenção de processos de homeostase celular. Estudos experimentais e análises em grupos adicionais serão necessários para determinar se a presenilina-1 participa diretamente da biologia do SHH α ou se funciona principalmente como marcador de um determinado estado celular do tumor. O artigo caracteriza a associação prognóstica como exploratória e ressalta a necessidade de confirmação em coortes independentes maiores, antes de qualquer aplicação clínica.
Publicação científica
Vanini, J., A. Thomaz, M. M. Lupatini, et al. 2026. “PSEN1 Expression Identifies a Developmentally Distinct Favourable-Prognosis State in SHH α Medulloblastoma.” International Journal of Developmental Neuroscience 86, no. 6: e70178. https://doi.org/10.1002/jdn.70178.
